近年來(lái)，生物藥市場(chǎng)保持高速增長(cháng)的趨勢，抗體藥物、融合蛋白藥物在腫瘤、自身免疫病發(fā)揮了巨大的作用，造?；颊叩耐瑫r(shí)助推這兩個(gè)細分市場(chǎng)持續擴容。隨著(zhù)病理的深入研究和開(kāi)發(fā)技術(shù)的發(fā)展，抗體藥物不斷拓展新的適應癥，并取得了一系列進(jìn)展，新的融合蛋白技術(shù)等也推動(dòng)融合蛋白藥物發(fā)揮更大作用。

抗體藥物和融合蛋白藥物在表達體系、適應癥等方面有諸多相似性，筆者將系統介紹抗體與融合蛋白藥物的市場(chǎng)格局。

本文統計范圍涵蓋歐美市場(chǎng)上的57個(gè)抗體藥物（包括單克隆抗體、雙特異性抗體、Fab片段、ADC）和13個(gè)融合蛋白藥物（不討論Fc融合凝血因子）。

抗體藥市場(chǎng)總體分析

適應癥分析

抗體藥物應用最廣泛的適應癥為腫瘤和自身免疫病，近年來(lái)被陸續開(kāi)發(fā)用于多發(fā)性硬化癥、哮喘、心血管疾病等新的適應癥。

截至2016年4月，已上市57個(gè)抗體藥物。本文根據適應癥分類(lèi)對這些抗體進(jìn)行統計分析。

其中，自身免疫病抗體和抗腫瘤抗體為銷(xiāo)售額占比最大的兩類(lèi)，二者合計占到抗體總份額（753億美元）的82%。自身免疫病抗體17個(gè)，合計銷(xiāo)售額達到321億美元，占42%；27個(gè)抗腫瘤抗體合計銷(xiāo)售額達到301億美元。

其他領(lǐng)域中，也有不少值得關(guān)注的單藥。眼科藥物L(fēng)ucentis，單藥銷(xiāo)售額35億美元；罕見(jiàn)病藥物抗體為Alexion公司的Soliris，單藥銷(xiāo)售額21億美元；神經(jīng)系統疾病抗體為Biogen公司的Tysabri（那他珠單抗）和Sanofi公司的Lemtrada（阿倫單抗），合計銷(xiāo)售額21.6億美元；呼吸系統疾病抗體為Novartis/Roche兩家公司合作的Xolair（奧馬珠單抗），單藥銷(xiāo)售額20億美元；骨科用藥抗體為Xgeva/Prolia（狄諾塞麥，兩藥適應癥不同，嚴格講前者為抗癌藥物），合計銷(xiāo)售額14億美元。

焦點(diǎn)上市品種點(diǎn)評

★Remsima/Inflectra（Infiliximab，英夫利昔單抗）

這是全球范圍首個(gè)上市的抗體生物類(lèi)似藥物，2013年底在歐盟獲批，2016年在美國獲批。

雖然生物類(lèi)似藥發(fā)展比原來(lái)預期的要慢一些，但近兩年仍然取得了里程碑式的進(jìn)展，期待能給生物制品領(lǐng)域帶來(lái)更多變化。

★IL-17單抗

2014年、2016年FDA先后批準了2個(gè)IL-17單抗藥物，分別是Cosentyx（Secukinumab，蘇金單抗）、Taltz（Ixekizumab）。

IL-17單抗在臨床中與現有標準療法Enbrel（Etanercept，依那西普）、Stelara（Ustekinumab，優(yōu)特克單抗）相比，具有明顯的療效優(yōu)勢，有望逐步取代后兩者。

★IL-5單抗

白介素介導的信號通路在哮喘中被深入研究并取得重要進(jìn)展。2015年、2016年FDA先后批準了2個(gè)IL-5單抗：Nucala（Mepolizumab，美泊利單抗）、Cinqair（Reslizumab），為哮喘未滿(mǎn)足的臨床需求提供更多選擇。

★PCSK9單抗

2015年，FDA先后批準了2個(gè)PCSK9單抗：Repatha（Evolucumab）、Praluent（Alirocumab）。PCSK9單抗以全新模式對抗LDL-C，被視為繼他汀藥物以來(lái)最大的創(chuàng )新，外界給予廣泛關(guān)注。

賽諾菲憑借一張6750萬(wàn)美元買(mǎi)來(lái)的優(yōu)先審評券后來(lái)居上，旗下Praluent率先上市。不過(guò)，監管機構對慢性病的安全性考量十分謹慎，加上價(jià)格昂貴，PCSK9單抗上市放量緩慢。2016年一季度，兩者銷(xiāo)售額僅分別為1600萬(wàn)、1300萬(wàn)美元。

★PD-1單抗

2014年FDA先后批準了2個(gè)PD-1單抗，分別為：Opdivo（Nivolumab，納武單抗）、Keytruda（Pembrolizumab，派姆單抗）。

默沙東的Keytruda通過(guò)先開(kāi)發(fā)晚期黑色素瘤適應癥，并將Ⅰ期擴大到1000例，滾動(dòng)申報的方式，成為首個(gè)上市的PD-1單抗，超越BMS原本遙遙領(lǐng)先的Opdivo。

Opdivo則穩扎穩打，多個(gè)Ⅲ期臨床先后獲得積極數據，甚至一度因療效好提前終止臨床研究，并創(chuàng )造了4個(gè)工作日獲得FDA批準的紀錄。2016年一季度，Opdivo銷(xiāo)售額飆升至7.04億美元，遠超Keytruda（2.49億美元）。

隨著(zhù)多個(gè)聯(lián)合治療的臨床研究快速推進(jìn)，Opdivo和Keytruda的銷(xiāo)售額有望繼續保持高速增長(cháng)。

此外，羅氏的PD-L1單抗Atezolizumab有望于2016年獲批，同樣被業(yè)界寄予厚望。

★VEGFR單抗

羅氏于2004年、2006年先后上市2個(gè)VEGFR單抗，分別為Avastin（Bevacizumab，貝伐珠單抗）、Lucentis（Ranibizumab、雷珠單抗），前者用于癌癥適應癥，后者用于A(yíng)MD等眼科適應癥。

Lucentis和Avastin機制完全相同，是一種Fab片段，開(kāi)發(fā)眼病適應癥后成為羅氏/諾華新的“搖錢(qián)樹(shù)”。

2011年再生元/拜耳開(kāi)發(fā)的競爭藥物Eylea（Aflibercept，阿柏西普）上市，該藥是一種受體抗體融合蛋白，具有價(jià)格低、注射頻率低的優(yōu)勢。

Eylea市場(chǎng)拓展迅速，2015年超越Lucentis，成為最暢銷(xiāo)的眼病藥物；而Lucentis的銷(xiāo)售額則開(kāi)始持續下降的趨勢。

★Soliris（Eculizumab，依庫組單抗）

罕見(jiàn)病藥物Soliris于2007年獲批上市，成為Alexion公司的營(yíng)收利器。Soliris治療費用高達53.7萬(wàn)美元/年，是全世界最昂貴的藥物之一。

有分析模型指出，重磅單抗藥物仿制者眾多，競爭激烈，Soliris反而是最好的生物類(lèi)似藥目標。

★多發(fā)性骨髓瘤治療單抗

2015年FDA先后批準了2個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤的單抗藥物：Darzalex（Daratumumab）、Empliciti（Elotuzumab）。Darzalex是針對多發(fā)性骨髓瘤的首個(gè)免疫腫瘤療法，Empliciti則是針對多發(fā)性骨髓瘤的免疫刺激單抗。

2016年一季度，艾伯維披露Empliciti銷(xiāo)售額為2800萬(wàn)美元，強生則未披露Darzalex的銷(xiāo)售數據。

★傳統重磅抗體藥物

Humira、Remicade、Herceptin、Avastin、Rituxan等，依然是最暢銷(xiāo)藥物，Humira更是憑借2015年140億美元銷(xiāo)售額蟬聯(lián)最暢銷(xiāo)藥物。

隨著(zhù)專(zhuān)利陸續到期，這些傳統重磅抗體藥成為生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)的主要目標。目前Remicade已經(jīng)有生物類(lèi)似藥上市，其他重磅抗體藥物均有多個(gè)處于后期臨床研究階段的生物類(lèi)似藥，有望近兩年陸續進(jìn)入歐美日等主要市場(chǎng)，從而改變整個(gè)抗體藥物的市場(chǎng)格局。

抗體藥適應癥拓展

2015年，2個(gè)PCSK9抗體藥物獲批，分別為Repatha、Praluent，用于血脂紊亂；2015年底、2016年初，2個(gè)IL-5抗體相繼獲批：Nucala和Cinqair，都用于哮喘。

抗體藥物的適應癥快速拓展，筆者對2016年處于后期臨床研究階段的非癌癥適應癥抗體藥物進(jìn)行了觀(guān)察統計。

總體情況分析

除癌癥、自身免疫病適應癥以外，神經(jīng)系統疾病抗體藥最多，集中在阿爾茨海默癥、偏頭痛和多發(fā)性硬化癥。其次為呼吸系統疾病，主要是哮喘適應癥；血液病主要為血友病藥物；抗病毒抗體適應癥包括HIV感染和RSV感染；罕見(jiàn)病抗體適應癥包括包涵體肌炎和淀粉樣變性；眼病抗體適應癥為AMD；心血管疾病抗體為輝瑞的PCSK9抗體。

抗體藥亞型方面，IgG1亞型最為常用，IgG2、IgG4的應用快速增加，應用這兩個(gè)亞型的抗體合計達到15個(gè)。此外，新型抗體逐步推進(jìn)到后期臨床階段，如Ablynx的nanobody，諾華的單鏈抗體可變區scFv。

處于后期臨床階段的非癌適應癥抗體藥數量分布（按適應癥分類(lèi)）

焦點(diǎn)在研品種點(diǎn)評

★Ocrelizumab

羅氏在研的Ocrelizumab是目前唯一可有效治療原發(fā)性進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）的藥物，有望于2016年獲批。分析機構預測，該藥2020年銷(xiāo)售額將達到30億美元。

★Dupilumab

賽諾菲與再生元合作開(kāi)發(fā)的Dupilumab，該抗體靶向IL-4R，用于治療哮喘和皮膚病。Dupilumab有望于2016年獲批，分析機構預測2020年銷(xiāo)售額將達到20億美元。

★Romosozumab

安進(jìn)與優(yōu)時(shí)比聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Romosozumab為靶向骨硬化蛋白，治療骨質(zhì)疏松。Ⅲ期臨床試驗顯示，Romosozumab明顯優(yōu)于禮來(lái)暢銷(xiāo)多肽藥特立帕肽和安進(jìn)旗下另一款抗體藥狄諾塞麥。

融合蛋白藥物

適應癥與市場(chǎng)分析

截至2015年，歐美共計批準了13個(gè)融合蛋白藥物。

融合蛋白藥物以自身免疫病為應用最廣泛的適應癥，5個(gè)融合蛋白合計銷(xiāo)售額106億美元。其次是眼科藥、再生元的Eylea，單藥銷(xiāo)售額40億美元；以及抗貧血藥、Fc融合血小板生成素擬肽Nplate（羅米司亭），單藥銷(xiāo)售額5億美元。糖尿病藥物為兩個(gè)GLP-1融合蛋白，Fc融合GLP-1藥物Trulicity（度拉魯肽）和白蛋白融合GLP-1藥物Tanzeum（阿必魯肽），合計銷(xiāo)售額3億美元。

融合蛋白藥物品種點(diǎn)評

★Enbrel（Etanercept）

  Benepali（Etanercept）

Enbrel是最暢銷(xiāo)的融合蛋白藥物，2015年銷(xiāo)售額接近87億美元。

2016年1月，歐盟批準了首個(gè)Enbrel的生物類(lèi)似藥Benepali，該類(lèi)似藥由三星Bioepis開(kāi)發(fā)，百健負責在歐盟地區的銷(xiāo)售，2016年首季度銷(xiāo)售額200萬(wàn)美元。Enbrel美國地區的專(zhuān)利則被安進(jìn)成功延長(cháng)到2028年。

★Eylea（Aflibercept，阿柏西普）

Eylea由Regeneron開(kāi)發(fā)，經(jīng)歷了與寶潔、賽諾菲（收購安萬(wàn)特之后放棄Eylea的合作）的失敗合作，最終在與拜耳的合作開(kāi)發(fā)下成功推向市場(chǎng)，于2011年上市。

再生元因禍得福，作為一家小公司，保留了Eylea美國市場(chǎng)的權利。2015年，Eylea銷(xiāo)售額40億美元，其中美國市場(chǎng)達到26億美元。再生元還從拜耳、賽諾菲等合作伙伴拿到高額的授權費，總營(yíng)收達到40億美元，幾年間成長(cháng)為一家中型藥企。2016年一季度，Eylea銷(xiāo)售額達到12億美元，保持高速增長(cháng)。

★Zaltrap（Aflibercept，阿柏西普）

Zaltrap成分與Eylea一樣，用于轉移性結直腸癌，由賽諾菲負責銷(xiāo)售。

★郎沐（康柏西普）

郎沐由成都康弘開(kāi)發(fā)，為Eylea同類(lèi)藥物，2013年底獲批，2014年4月上市，當年實(shí)現銷(xiāo)售額1億元，2015年銷(xiāo)售額約3億元。

★Trulicity（Dulaglutide，度拉魯肽）

   Tanzeum（Albiglutide，阿必魯肽）

兩者均為GLP-1融合蛋白，前者為Fc融合，后者為白蛋白融合，達到長(cháng)效作用（兩者均為一周一次），這也是生物藥品開(kāi)發(fā)Biobetters的主要方法。

2015年，Trulicity銷(xiāo)售額為2.49億美元，2016年一季度銷(xiāo)售額為1.44億美元，成為第二暢銷(xiāo)的GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物，未來(lái)有望改變Victoza（liraglutide，利拉魯肽，一天一次）統治市場(chǎng)多年的局面。

表達體系

考慮到完整性，這里表達體系統計的范圍包括所有生物制品（參考benchmark數據，統計范圍涵蓋268個(gè)生物制品，疫苗產(chǎn)品統計不完全）。

筆者對不同品類(lèi)生物制品如抗體、融合蛋白、凝血因子、GLP-1受體激動(dòng)劑等藥物的表達體系等進(jìn)行分類(lèi)統計。

抗體、融合蛋白、凝血因子、EPO、促卵泡激素、重組酶（酶缺乏罕見(jiàn)病替代療法）和骨形成蛋白等類(lèi)生物制品均以CHO為應用最廣泛的細胞系，兩個(gè)Fab片段藥物lucentis、Cimzia采用E.coli作為表達載體。G-CSF、干擾素、胰島素、生長(cháng)激素和細胞因子等類(lèi)生物制品均以E.coli作為應用最廣泛的表達載體（諾和諾德所有胰島素產(chǎn)品都以釀酒酵母為表達載體）。