2016年10月6日，國際頂級醫學(xué)雜志《The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE》在線(xiàn)發(fā)表了美國國立研究院Carsten G. Bnnemann研究員和Alexander T. Chesler博士的一篇研究論文，研究揭示了一種本體感覺(jué)基因，表明了可能與人體“第六感”相關(guān)。
為了揭開(kāi)人體感覺(jué)系統的神秘面紗，美國衛生研究院(NIH)對這兩位因PIEZO2基因發(fā)生突變而患有觸覺(jué)和軀體感覺(jué)障礙的年輕患者展開(kāi)了研究。
在兩個(gè)患有罕見(jiàn)神經(jīng)疾病的年輕患者的幫助下，來(lái)自NIH的科學(xué)家發(fā)現一個(gè)名為“PIEZO2”的基因，正是它控制著(zhù)人類(lèi)的觸覺(jué)與本體感覺(jué)。本體感覺(jué)(proprioception)有時(shí)被稱(chēng)為 “第六感”，表征的是人類(lèi)對于自身軀體在空間位置的感知。PIEZO基因突變導致了兩個(gè)年輕患者出現運動(dòng)和平衡障礙，同時(shí)伴有部分觸覺(jué)的消失。盡管存在這些障礙，但是依靠視覺(jué)和其他感覺(jué)來(lái)彌補，他們似乎也能應付自如。
“我們的研究闡明了PIEZO2基因的重要性，以及它如何掌控著(zhù)人們日常的感覺(jué)系統?！盋arsten G. Bnnemann如是說(shuō)道。Carsten G. Bnnemann是一名醫學(xué)博士，擔任美國神經(jīng)疾病及中風(fēng)研究所(NINDS，NIH's National Institute of Neurological Disorders and Stroke)的高級研究員，同時(shí)也是此項發(fā)表在《新英格蘭雜志》(New England Journal of Medicine)的研究論文的共同作者。Carsten進(jìn)一步解釋道：“我們的研究結果表明PIEZO2是人類(lèi)控制觸覺(jué)和本體感覺(jué)的基因。了解該基因在控制這些感覺(jué)中所扮演的角色，可能會(huì )為許多神經(jīng)疾病的研究提供線(xiàn)索?！?
G. Bnnemann博士的團隊利用先進(jìn)的基因工程技術(shù)在全球范圍內協(xié)助診斷兒童非特異性疾病(難以診斷的疾病)。此項研究中的兩名患者并沒(méi)有任何血緣關(guān)系，其中一個(gè)今年9歲，另一個(gè)19歲。兩位患者都存在行走障礙，以及臀部、手指和足部畸形，脊柱也出現異常彎曲且被診斷為進(jìn)行性脊柱側彎。
在NIH輔助和綜合健康中心Alexander T. Chesler博士實(shí)驗室的協(xié)助下，研究人員發(fā)現攜帶突變的PIEZO基因的患者，他們的細胞無(wú)法產(chǎn)生足夠量的Piezo2蛋白，或者產(chǎn)生的Piezo2蛋白沒(méi)有生物活性。Piezo2是一種具有機械敏感性的蛋白，它能夠感知到細胞形態(tài)的變化，同時(shí)發(fā)出電神經(jīng)信號。例如當你把手壓在桌子上時(shí)，皮膚細胞和手部神經(jīng)細胞就會(huì )變形，此時(shí)Piezo2蛋白便會(huì )發(fā)出電信號。通過(guò)小鼠實(shí)驗，科學(xué)家發(fā)現Piezo2蛋白存在于控制觸覺(jué)和本體感覺(jué)的神經(jīng)元中。
“作為一個(gè)平時(shí)只在小鼠身上研究Piezo2的研究者，研究這兩位病人讓我感到非常惋惜，” Chesler博士說(shuō)道，“我們的研究結果表明這些患者的觸覺(jué)是缺失的。他們體內的Piezo2蛋白無(wú)法正常工作，因此神經(jīng)元無(wú)法產(chǎn)生觸覺(jué)，也無(wú)法感受肢體移動(dòng)?！?
NIH臨床研究中心(NCCIH)的進(jìn)一步檢測結果表明，這些年輕患者同樣存在本體感覺(jué)意識缺失障礙。這使得他們行走極度困難，時(shí)常步履蹣跚，一旦沒(méi)有輔助物支撐就會(huì )跌倒。當研究者將這兩名患者和正常的自愿者(對照組)比較時(shí)，他們發(fā)現與正常人相比，患者很難準確觸摸到放在他們眼前的物體。如果閉上雙眼，患者就無(wú)法猜出他們的關(guān)節被挪動(dòng)的方向。
這些患者某些形式的觸覺(jué)也同樣不夠靈敏。例如，他們無(wú)法像對照組那樣有效感受音叉的振動(dòng)。如果將圓規的尖端壓在患者的手掌上，盡管他們能感受到壓力，但是他們卻分不清壓著(zhù)的圓規是一只還是兩只。對于其中一名患者進(jìn)行的腦部掃描結果顯示，當用毛刷刷過(guò)其手掌時(shí)，患者的腦部沒(méi)有任何反應。
不過(guò)值得注意的是，患者尚保留一些其他形式的觸覺(jué)。我們知道撫摸或者梳理皮膚上的毛發(fā)通常會(huì )給人一種舒適感。不過(guò)，盡管這兩名患者同樣可以感覺(jué)到皮膚上毛刷刷過(guò)的觸感，但其中一名患者卻表示當毛刷刷過(guò)皮膚時(shí)，他會(huì )產(chǎn)生不適感。對該患者進(jìn)行腦部掃描，結果顯示在毛刷刷過(guò)皮膚時(shí)，他的腦部產(chǎn)生了與正常人完全不同的反應。
除了上述的異?，F象，患者的神經(jīng)系統發(fā)育與常人別無(wú)二致。他們有痛覺(jué)，可以感覺(jué)得到癢和溫度變化;他們四肢的神經(jīng)電傳導速度非?？?，大腦的認知能力也和同齡人沒(méi)有區別。
“最引人注目的是，這些患者的神經(jīng)系統很大程度上補償了機體缺失的觸覺(jué)和本體感覺(jué)，”Bnnemann博士表示，“這種補償暗示我們，人類(lèi)的神經(jīng)系統可能存在許多感覺(jué)神經(jīng)通路，值得我們深入研究以開(kāi)發(fā)新的治療方法?！?
此前的研究發(fā)現PIEZO2基因的突變會(huì )對Piezo2蛋白產(chǎn)生許多影響，導致遺傳性肌肉骨骼疾病，包括遠端關(guān)節攣縮癥第5型、Gordon綜合征(以高血鉀、高血氯、酸中毒、低腎素高血壓為臨床表現，也稱(chēng)為家族性高鉀性高血壓或Ⅱ型假性醛固酮減低癥)和Marden-Walker 綜合征(以大腦半球和腦干發(fā)育不良，嚴重生長(cháng)發(fā)育遲緩，智力低下，面容呆板為臨床表現)。Bnnemann和Chesler認為，這些患者所出現的脊柱側凸和關(guān)節畸形的問(wèn)題說(shuō)明Piezo2可能直接參與骨骼肌肉的生長(cháng)分化，或者說(shuō)觸覺(jué)和本體感覺(jué)間接引導了骨骼肌肉的發(fā)育。
“我們的研究證明了臨床和基礎研究是相互作用緊密相連的，”Chesler說(shuō)，“實(shí)驗室的基礎研究引導我們診斷兒童疾病，從疾病研究中獲得的知識又可以促進(jìn)后續研究的開(kāi)展，比如如何設計實(shí)驗驗證PIEZO2基因在神經(jīng)系統和肌肉骨骼系統發(fā)育中所起的作用?！?
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The Role of PIEZO2 in Human Mechanosensation
原文摘要：
BACKGROUND
The senses of touch and proprioception evoke a range of perceptions and rely on the ability to detect and transduce mechanical force. The molecular and neural mechanisms underlying these sensory functions remain poorly defined. The stretch-gated ion channel PIEZO2 has been shown to be essential for aspects of mechanosensation in model organisms.
METHODS
We performed whole-exome sequencing analysis in two patients who had unique neuromuscular and skeletal symptoms, including progressive scoliosis, that did not conform to standard diagnostic classification. In vitro and messenger RNA assays, functional brain imaging, and psychophysical and kinematic tests were used to establish the effect of the genetic variants on protein function and somatosensation.
RESULTS
Each patient carried compound-inactivating variants in PIEZO2, and each had a selective loss of discriminative touch perception but nevertheless responded to specific types of gentle mechanical stimulation on hairy skin. The patients had profoundly decreased proprioception leading to ataxia and dysmetria that were markedly worse in the absence of visual cues. However, they had the ability to perform a range of tasks, such as walking, talking, and writing, that are considered to rely heavily on proprioception.
CONCLUSIONS
Our results show that PIEZO2 is a determinant of mechanosensation in humans. (Funded by the National Institutes of Health Intramural Research Program.)
