CAR-T是通過(guò)基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T細胞，在體外大量培養后生成腫瘤特異性CAR-T 細胞，再將其回輸入患者體內用以攻擊癌細胞。
CAR-T與DC-CIK同為細胞免疫治療技術(shù)，“但CAR-T的技術(shù)門(mén)檻遠高于DC-CIK?！鄙虾＜獎P基因科技公司總經(jīng)理余學(xué)軍解釋?zhuān)瑑烧叩牟顒e在于DC-CIK僅是細胞培養技術(shù)，而CAR-T還包含基因工程技術(shù)，涉及基因工程載體的構建和CAR-T細胞制備兩個(gè)問(wèn)題。
根據治療流程，CAR-T細胞免疫治療包括兩大核心環(huán)節：一是用于制備CAR-T細胞的基因修飾載體的生產(chǎn)，即生產(chǎn)CAR慢病毒載體；二是CAR-T細胞的制備和應用，包括采集患者的免疫細胞、體外細胞培養、轉染、擴增和回輸等制備和治療。
從兩者的治療效果看，余學(xué)軍表示：“DC-CIK是非特異性的殺傷，沒(méi)有靶標；CAR-T具有特異性的靶向作用，療效不同?！?/span>
楊建民將CAR-T技術(shù)定位于治療惡性腫瘤的有效手段之一?！跋扔没煹确椒⑺来蟛糠职┘毎?，針對剩余頑固的，對化療、放療耐藥性強的癌細胞，再用CAR-T療法?！彼瑫r(shí)強調，“不同的治療手段需要相互配合，才有更好的效果，同時(shí)也可以降低CAR-T療法的風(fēng)險和副反應?！钡@一技術(shù)也存在副作用，“最常見(jiàn)的是發(fā)燒?！睏罱窠忉?zhuān)爸委熯^(guò)程中會(huì )釋放出很多殺傷腫瘤細胞的細胞因子，其副作用通常表現為發(fā)燒、低血壓等，目前都有辦法應對?！?/span>
由于T細胞來(lái)源于血液系統，因此目前CAR-T主要用于急性淋巴細胞白血病，該病80%來(lái)源于B淋巴細胞的病變，目前使用最多的抗原靶點(diǎn)是B淋巴細胞 CD19抗原。隨著(zhù)不同腫瘤細胞特異性靶點(diǎn)的不斷被發(fā)現，未來(lái) CAR-T 療法將逐步擴展到其他腫瘤的治療。
楊建民介紹，以上海長(cháng)海醫院血液科為例，CAR-T技術(shù)在難治復發(fā)急性淋巴細胞白血病的臨床試驗中，已經(jīng)治療的14例患者都得到了不同程度的控制，其中，12例急性淋巴細胞白血病患者達到完全緩解，2例淋巴瘤患者癥狀穩定，至今無(wú)一例病人因嚴重并發(fā)癥而死亡。
“患者最早來(lái)源于我們醫院的病人，在化療和干細胞移植都無(wú)法緩解的時(shí)候，選擇入組CAR-T細胞免疫治療，這些病人均為免費治療?！睏罱裱a充。
商業(yè)探索
長(cháng)海醫院14例患者免費治療的原因在于，目前國內CAR-T療法僅限于臨床研究，尚未有臨床治療獲得批準。換言之，“現在還沒(méi)有醫療機構和企業(yè)能夠打著(zhù)CAR-T療法的旗子來(lái)賺錢(qián)?！币晃粯I(yè)內人士表示。
此前，國內細胞治療企業(yè)主要的經(jīng)營(yíng)模式是與醫院合作，由醫院提供臨床平臺和患者，企業(yè)提供技術(shù)和免疫細胞制劑，所獲收入雙方分成。隨著(zhù)衛計委叫停醫院科室外包項目，這一模式基本中止。
而根據EvaluatePharma預測，以CAR-T為代表的細胞免疫治療市場(chǎng)化雖然相對落后，但未來(lái)市場(chǎng)空間依然巨大。到2020年，國內將每年新增300萬(wàn)腫瘤患者，以10%的患者采用細胞免疫療法、單人每年平均治療費用5萬(wàn)元計算，國內細胞治療市場(chǎng)規模約為150億元。
目前國內已有多家企業(yè)與醫院合作開(kāi)展CAR-T技術(shù)臨床研究，并探索其市場(chǎng)化道路。
上海長(cháng)海醫院與吉凱基因除了共同開(kāi)展CD19-CAR-T治療“難治復發(fā)白血病”外，還共同申請了CD123-CAR-T細胞臨床應用轉化的上海市產(chǎn)學(xué)研醫項目。
楊建民表示：“我們與吉凱基因的合作是逐漸深入的，開(kāi)始只是購買(mǎi)病毒，之后慢慢切入產(chǎn)學(xué)研合作?！?/span>
據吉凱基因出示的數據，上海吉凱基因化學(xué)技術(shù)有限公司成立于2002年，建有國內最大的慢病毒文庫；發(fā)現數百個(gè)在特定腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用的候選靶標基因；擁有實(shí)驗研究場(chǎng)地8000平方米、SPF級實(shí)驗動(dòng)物房及近1200平方米cGMP車(chē)間。
該公司又于2013年9月，創(chuàng )建全資子公司上海吉凱基因科技有限公司，布局以CAR-T為主的腫瘤免疫治療，為國內醫療機構、科研院所和制藥企業(yè)提供細胞治療用產(chǎn)品和服務(wù)。
楊建民表示，選擇吉凱基因作為合作伙伴，是看中其慢病毒和細胞制備GMP車(chē)間，并且在CAR-T細胞的制備上有一整套的質(zhì)量控制標準，確保了臨床試驗中使用的CAR-T細胞的安全性。
“許多之前做DC-CIK的公司也想轉型做CAR-T，但沒(méi)有相應資質(zhì)。DC-CIK最大的問(wèn)題不是收費而是療效?！睏罱癖硎?，判斷一家公司的資質(zhì)，除了研發(fā)團隊、管理資質(zhì)、制造車(chē)間等因素外，最重要的是看其之前的基礎研究結果。
但他同時(shí)表示，目前都是沒(méi)有收獲的付出。醫生擔驚受怕、企業(yè)沒(méi)有利潤回報，這是不科學(xué)的。
楊建民希望，相關(guān)部委出臺醫院、公司的準入制度，包括監管和合理的收費標準，“這樣醫生才知道能做什么，企業(yè)才知道不能做什么?！?/span>
推動(dòng)監管
國內對細胞免疫治療的監管，經(jīng)歷了主管部門(mén)從原食藥監到原衛生部的變動(dòng)，也經(jīng)歷了監管類(lèi)別從藥品到醫療技術(shù)的轉變。
2003年，原食藥監局發(fā)布《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》；2005年底，免疫治療的管轄權轉到原衛生部，從藥品管理變?yōu)榕R床技術(shù)管理。2009年，原衛生部公布了《首批允許臨床應用的第三類(lèi)醫療技術(shù)目錄》，“自體免疫細胞（T細胞、NK細胞）治療技術(shù)”被納入其中，細胞免疫治療的臨床應用迅速鋪開(kāi)。
2015年7月，國家衛計委下發(fā)通知取消第三類(lèi)醫療技術(shù)臨床應用準入審批，隨后“魏則西事件”發(fā)生。
余學(xué)軍認為，“魏則西事件”是國內細胞免疫治療行業(yè)自身一些問(wèn)題的集中爆發(fā)，也突顯了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈內缺乏行業(yè)標準，更缺乏政府監管。
楊建民表示，“魏則西事件帶來(lái)的正面效應是，淘汰了那些只想賺錢(qián)而沒(méi)有資質(zhì)的公司和機構。市場(chǎng)上幾乎50%-60%的公司認為CAR-T和CIK差不多，不但沒(méi)有任何研究基礎，對安全性也沒(méi)有認識?！?/span>
余學(xué)軍建議，CFDA和國家衛計委監管上應對CAR慢病毒載體的生產(chǎn)企業(yè)實(shí)行備案制，并實(shí)行GMP生產(chǎn)管理認證；對于CAR-T細胞制備過(guò)程可參考國家出臺的《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則》實(shí)施；關(guān)于CAR-T細胞治療技術(shù)臨床研究和未來(lái)應用的監管，建議按照衛計委《限制臨床應用的醫療技術(shù)（2015版）》規定，進(jìn)行申報和審批。
“不能止步不前，細胞免疫治療仍是有可能攻克癌癥的新技術(shù)，需要企業(yè)構建技術(shù)門(mén)檻和行業(yè)標準，監管部門(mén)也要與時(shí)俱進(jìn)，從‘一刀切式’監管向‘互動(dòng)式’轉變?！庇鄬W(xué)軍說(shuō)。
