從前，在生物學(xué)研究領(lǐng)域，有一個(gè)白富美叫基因組學(xué)（Genomics），她有一項強大的技能：DNA測序，憑借這項技能，她完成了對多種物種的基因組測序、定位了編碼基因和確定編碼基因的結構等基本的基因組注釋任務(wù)。但她對基因組注釋方法主要依賴(lài)于DNA及RNA序列信息。而為了更加精確地解讀完成測序的基因組，單憑她一己之力是不夠的，還需整合多種類(lèi)型組學(xué)方法來(lái)進(jìn)行基因組注釋。

白富美人人想追，但這年頭沒(méi)啥創(chuàng )新點(diǎn)，怎能獲得美人垂青？來(lái)吧，干了黃博這碗熱氣騰騰的雞湯！

著(zhù)名屌絲閃亮登場(chǎng)！名曰蛋白質(zhì)組學(xué)（Proteomics），暗戀女神已多年，苦于自身并無(wú)一技之長(cháng)，雖長(cháng)期以來(lái)一直在女神面前狂刷存在感，但并未引起女神注意。故針對基因組學(xué)技能缺陷，潛心修煉，終獲獨門(mén)神技——串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，彌補女神缺憾，終于逆襲成功。該技能實(shí)現了對蛋白質(zhì)組的高覆蓋，使得利用串聯(lián)質(zhì)譜數據進(jìn)行基因組注釋成為可能。串聯(lián)質(zhì)譜數據一方面可以對已注釋的基因進(jìn)行表達驗證，另一方面還可以校正原注釋基因，進(jìn)而發(fā)現新基因，實(shí)現對基因組序列的重新注釋。這樣一來(lái)就很好的彌補了基因組學(xué)的不足，從而一舉獲得女神青睞，抱得美人歸。成為生物學(xué)研究領(lǐng)域的史密斯夫婦，他們給自己的組合取了個(gè)很沒(méi)創(chuàng )新性的名字——蛋白質(zhì)基因組學(xué)（Proteogenomics），義指蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)的交叉，這個(gè)交叉范圍很廣且可以多種方式定義，但通常是指基于串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的蛋白質(zhì)組學(xué)信息研究來(lái)提高對基因組的注釋。

今年6月份，國際知名期刊Nature和Cell分別報導了這對夫婦利用自身強大技能對生物學(xué)研究領(lǐng)域邪惡組織成員乳腺癌和卵巢癌進(jìn)行無(wú)情打擊的英勇事跡。

其中在Nature題為”P(pán)roteogenomics connects somatic mutations to signalling in breast cancer”的報導中描述了對來(lái)自 “癌癥基因組圖集”(TCGA)、代表由mRNA定義的四個(gè)主要乳腺癌內在子類(lèi)型的105個(gè)乳腺癌樣本所做的基于iTRAQ聯(lián)合串聯(lián)質(zhì)譜量化了超過(guò)12,000個(gè)蛋白質(zhì)和33,000個(gè)磷酸化位點(diǎn)的蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。

針對一些乳腺癌亞型和攜帶常見(jiàn)突變如PIK3CA和TP53突變的腫瘤，分析結果揭示出了一些新的蛋白質(zhì)標記物和信號通路。另外將一些基因中的拷貝數改變與蛋白質(zhì)水平聯(lián)系一起，從而鑒別出了10個(gè)新的候選調控因子。其中兩個(gè)候選基因SKP1和 CETN3可能與癌基因EGFR有關(guān)聯(lián)。EGFR是一種特別具有侵襲性的乳腺癌亞型——“基底細胞樣”腫瘤的標志物。除此之外，通過(guò)孤立點(diǎn)分析了一些激酶的磷酸化狀態(tài)，凸顯出了乳腺癌樣本中一些異?；罨募っ?，如HER2, CDK12, PAK1, PTK2, RIPK2和TLK2。分析的結果是用于人類(lèi)乳腺癌研究的一個(gè)高質(zhì)量的蛋白質(zhì)組學(xué)資源，是利用能夠說(shuō)明基因組與蛋白質(zhì)組之間聯(lián)系的技術(shù)和分析方法獲得的。這些數據縮小了大的刪除區域和擴增區域內候選驅動(dòng)基因的范圍，識別出了潛在的治療目標。

而在Cell題為“Integrated Proteogenomic Characterization of Human High-Grade Serous Ovarian Cancer”的報導中，同樣利用基于iTRAQ聯(lián)合串聯(lián)質(zhì)譜的蛋白測量和鑒定技術(shù)，鑒定出這169種腫瘤樣品中的9600種蛋白，并且選擇研究了這些樣品中常見(jiàn)的3586種蛋白。分析了169名卵巢癌患者的腫瘤蛋白質(zhì)組以便鑒定她們所患腫瘤中存在的關(guān)鍵性蛋白。通過(guò)將這些卵巢癌蛋白質(zhì)組方面的發(fā)現與已知的這些腫瘤的基因組數據整合在一起，使我們重新認識了最為惡性的卵巢癌---漿液性卵巢癌（serous ovarian cancer）。

盡管很多人知道我們的基因在癌癥產(chǎn)生中發(fā)揮著(zhù)作用，但是基因經(jīng)常只是一個(gè)起始點(diǎn)?；蜣D錄為RNA，然后RNA再翻譯為蛋白。這些蛋白的活性存在顯著(zhù)差異，其中很多蛋白發(fā)生的變化影響它們的功能及其與其他蛋白之間的相互作用。癌癥（特別是高分級漿液性卵巢癌）的特征是遺傳指令發(fā)生差錯。一種情形是基因組的某些區域存在更多拷貝。這些所謂的拷貝數變化能夠導致蛋白豐度變化。在這項新的研究中，當對已知的發(fā)生拷貝數變化的基因組區域進(jìn)行比較時(shí)，研究人員發(fā)現2號、7號、20號和22號染色體的部分區域導致200多種蛋白的豐度發(fā)生變化。

人類(lèi)尚未充分認識復雜的癌癥基因組是如何轉化為導致復發(fā)和死亡的驅動(dòng)生物學(xué)的，將蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)結合在一起能夠讓我們獲得對癌癥的新認識，同時(shí)提供一種有價(jià)值的資源以便科學(xué)界能夠用來(lái)提出關(guān)于這些疾病的新假設，以及治療它的手段。蛋白質(zhì)基因組學(xué)終有一天會(huì )被證明是一種強大的臨床工具，使得人類(lèi)能夠橫跨癌癥基因組學(xué)與臨床效應之間巨大的知識鴻溝。

以上兩個(gè)案例中，蛋白質(zhì)組學(xué)都使用了他獨門(mén)絕技串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)中關(guān)鍵的一招——iTRAQ（這一招殺傷力極大，前面已作介紹，在此無(wú)需贅言），在此利用iTRAQ獲得強大的蛋白質(zhì)組數據完成了對基因組更深層次的注釋。關(guān)于蛋白質(zhì)基因組學(xué)夫婦的事跡就先介紹到這，但是他們的故事遠未結束，相信在他們的緊密合作之下，還會(huì )不斷碰撞出新的火花，比如說(shuō)我們可以將基因組學(xué)中的測序或芯片數據與iTRAQ得到的蛋白質(zhì)組學(xué)數據結合起來(lái)進(jìn)行跨組學(xué)關(guān)聯(lián)分析（具體的分析方法并不難，可以私信黃博深入討論），從而獲得表達譜的全景圖，實(shí)現其間的互補和整合，對生物體特定狀態(tài)下的基因和蛋白質(zhì)表達水平進(jìn)行全方位分析；并且在全局上獲得對差異表達譜的廣泛理解，挖掘受轉錄后調控的關(guān)鍵蛋白/基因，尋找驗證某些重要的生物學(xué)調控；另外，對于一些蛋白數據庫尚不完善的物種，通過(guò)轉錄組數據構建蛋白質(zhì)序列數據庫，提高蛋白質(zhì)組學(xué)實(shí)驗中蛋白質(zhì)的鑒定數目。